诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话丨为何说中国崛起不是孤立中国的理由？******
本月5日，德国总理朔尔茨在美国《外交事务》杂志撰文表示，中国已成为一个经济上强劲、政治上自信的国家。他特别强调，中国的崛起，不是孤立中国的理由，也不是限制对华合作的借口。如何理解朔尔茨这一表态？为什么说一些人鼓噪的对华“脱钩”和对华“经济依赖”实属伪命题？作为欧洲最大经济体的政府首脑，朔尔茨又为何坚决反对“脱钩”？
中新社“东西问·中外对话”邀请山东大学国际问题研究院执行副院长李远和德国法兰克福金融管理学院中德金融经济中心主任、经济学教授霍斯特·勒歇尔展开对话。
霍斯特·勒歇尔指出，德国总理朔尔茨反对任何形式的德中、欧中“脱钩”，他不久前访华“是一个好兆头”。
视频：【东西问·中外对话】德专家谈朔尔茨访华：表明政商界愿与中国相向而行来源：中国新闻网
李远分析，“脱钩”和“对华依赖”被用作西方对华进行限制与遏制的政治说辞，反映了德国部分政客对中国不信任，甚至对中国的投资存在一定的歧视。他提醒，应当警惕这种主张通过西方媒体的夸大，形成舆论导向，进而误导部分国家的对华政策。他强调，对两国来说，唯一正确的选择就是维护持久紧密的中德全方位战略伙伴关系。
对话实录摘编如下：
二十大后首位欧洲领导人访华，为何意义特殊？
中新社记者：德国总理朔尔茨访华，有何特殊意义？
霍斯特·勒歇尔：这是朔尔茨总理非常重要的一次访问。他非常支持中德之间的商业和贸易往来。朔尔茨总理反对任何形式的中德以及中欧“脱钩”。最重要的是，距离上次国外领导人访华，并与中国政府对话已经过去了很长一段时间。因此，在眼下的困难时期，这是一个好兆头。
李远：近年来，美国一直试图向欧洲盟国施加压力，敌对中国，甚至同中国“脱钩”，这很可能会让世界再次分裂。中德都是冷战受害国，因此，两国都尽可能在符合两国根本利益的原则上，防止世界分裂。朔尔茨总理的访华之行能帮助欧洲各国追求相对独立自主的外交政策。
中德竞合创新可实现共赢
中新社记者：过去50年来，中德合作给彼此和世界带来诸多益处。而如今，德国媒体总是强调来自中国的竞争。中德企业还能保持双赢局面吗？还是竞争会越来越激烈？
霍斯特·勒歇尔：过去5到10年以来，情况已经发生了变化，这与中国的崛起和中国企业更强的竞争力有很大的关系。在最开始的二三十年间，德国公司在中国雇佣了大量廉价劳动力来生产产品，再出口到世界各国。这种简单的商业模式利好在华德企。
当时，德国两大王牌产业——化工和汽车，面临的竞争不强，但现在情况完全不同了，如果一些国家的经济实力增强，科学技术也日益成熟，那德国企业就会面临更多竞争，但我不认为德国企业会畏惧竞争，相反，它们可以抓住这次竞争的机会，和中国企业竞争合作来进一步发展创新技术。竞争就意味着生意，所以这不是一件坏事。
视频：【东西问·中外对话】德经济学家：德企应和中企竞合发展创新技术来源：中国新闻网
李远：50年前，中德两国打破冷战的铁幕，克服了意识形态上的分歧，建立了外交关系，这对打造多极化世界秩序至关重要。事实证明，中德关系成果颇丰并会一直给两国人民带来福利。中德双边贸易额从1972年的不到3亿欧元到2021年超过2300亿欧元，中国已经连续六年成为德国全球最重要的贸易伙伴，而德国已经连续47年成为中国在欧洲最大的贸易伙伴。
如今，无论是德国制造还是中国制造，都给消费者提供了高品质的商品，同时也提供了投资机会和大量工作岗位。过去50年间，秉持互相尊重的精神，中德为不同社会制度、文化、发展阶段的国家之间的互利合作提供了典范。此外，两国都强烈支持多边主义，并反对贸易保护主义，通过合作，两国可以帮助世界找到和平发展、互利合作的道路。
“一带一路”可为中德合作带来更大机遇
中新社记者：2023年将是中国提出“一带一路”倡议的第10个年头，如何看待其未来的发展？
李远：经过9年的快速发展，“一带一路”倡议在全球范围内广受欢迎，并已成为全球最大、范围最广的国际合作平台。“一带一路”在促进包容性增长方面发挥着重要作用，可为中德合作带来巨大机遇。
2011年开通的首条中欧国际班列，连接了中国城市重庆和德国城市杜伊斯堡。我曾在杜伊斯堡生活过7年多，并开展了多个研究项目。我们发现中欧国际班列对当地发展，特别是对经贸发展方面有着积极影响。此外，铁路还对周边地区有积极的溢出效应。我坚信“一带一路”倡议未来将为扩大欧亚经济体之间的经济一体化和联动发展提供更大的空间。
当地时间11月7日，首趟境内外全程时刻表中欧班列抵达德国杜伊斯堡接车仪式在杜伊斯堡举行。此趟中欧班列从中国西安始发，经亚欧走廊运行近万公里抵达德国杜伊斯堡。图为抵达的中欧班列。中新社记者 马秀秀 摄霍斯特·勒歇尔：杜伊斯堡地处德国西部，是德国的煤炭和钢铁工业重镇，后来由于德国经济经历结构性变革，不再发展煤炭业和钢铁业，这座城市受到了极大打击。杜伊斯堡的人们不得不去另寻谋生出路。而德中的这种联系，是“一带一路”倡议的体现，也很大程度上帮助杜伊斯堡重新稳定经济，杜伊斯堡现在的发展确实非常好。与此同时，“一带一路”倡议对杜伊斯堡周边区域也有着积极的影响。
中国崛起为何不是孤立中国的理由？
中新社记者：近段时间，一些德国政客反复警告德企要降低对华依赖。对此，中国外交部发言人回应称，所谓“对华依赖”，这就是个伪命题。因为合作从来都是互利的，依存从来都是相互的。应当如何看待这一问题？“脱钩”是否同样是个伪命题？
李远：“脱钩”和“对华依赖”被用作西方对华进行限制与遏制的政治说辞，反映了德国部分政客对中国不信任，甚至对中国的投资存在一定的歧视。要警惕这种主张通过西方媒体的夸大，形成舆论导向，进而误导部分国家的对华政策。
中德互为最重要的贸易和投资伙伴，中德经贸合作具有广阔的前景和巨大的潜力，在经贸合作纽带的作用下，中德之间形成了巨大的共同利益和愈发紧密的关系。在上世纪中国改革开放之初，经济实力还不那么强大之时，西方国家对与快速发展的中国扩大经贸关系感到高兴，西方的主流经济学理论也一直都在鼓吹国际贸易的好处。比如国际贸易会使所有贸易国的绝对收益增加，也会加深各国的相互依赖程度，提高冲突的机会成本，进而可以促进和平。
但目前，一些西方政客关心的却不是“大家都会获益吗？”，而是“谁的获益更多”。如果两个国家都采用这样的视角去审视其经贸关系，则两国关系易陷入零和博弈模式，并会导致冲突。
中新社记者：朔尔茨日前撰文表示，中国已成为一个经济上强劲、政治上自信的国家。他特别强调，中国的崛起，不是孤立中国的理由，也不是限制对华合作的借口。如何理解朔尔茨的这一表态？
李远：对部分鼓吹“脱钩”和“降低对华依赖”的德国政客来说，“同情”一个“弱中国”容易，但他们更应该做的是学会与一个“强中国”打交道。遇到问题需要相互尊重、对话协商，更需要推进更深层和务实的合作，在合作中扩大共同利益，在发展中破解难题。
中新社记者：中国喜欢用“务实”来形容德国的政治风格。怎样的双边关系才最符合双方的共同利益？
李远：理性是德国人的美德。政治家是理性的，默克尔在经济方面表现得很务实。德国应该与中国保持密切联系，因为德国经济以出口为导向，海外市场是德国产品的最大市场。中德有许多共同利益。因此，中国的增长应该被视为机遇而不是挑战。但也请注意，中德之间存在许多差异。对于德国来说，要真正了解中国，并非易事。
如今，人们应该承认并拥抱社会制度和文化的多样性。中德共同面临着新冠疫情、气候变化、经济和世界长期和平等诸多全球挑战。我们需要对双方的分歧持开放态度，建立信任并相互合作，以解决这些共同挑战。
作者：彭大伟 陈雪莲
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